O que é o câncer?
Conjunto de doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo - metástase.Também denominado neoplasia maligna.
Biologia do Câncer
O câncer é um distúrbio clonal, a maioria das neoplasias surgem de uma única célula que sofreu perturbação em seu mecanismo de regulação da proliferação e apoptose.
As diferenças entre as células normais e as células neoplásicas
As células neoplásicas exibem simultâneamente seis fenótipos que conferem a essas células uma vantagem proliferativa:
- Auto-suficiência em sinais proliferativos (independem de fatores de
- crescimento);
- Insensibilidade aos sinais antiproliferativos (insensíveis aos inibidores de
- crescimento);
- Evasão da apoptose;
- Potencial replicativo ilimitado (imortalidade);
- Angiogênese sustentada;
- Invasão e metástase.
Células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos, mas deixam de ser normais quando os exibem simultâneamente.
Exemplos “normais”:
- Macrófagos: são capazes de invasão (migração para locais com inflamação)
- Células-tronco: potencial replicativo ilimitado
- Algumas células requerem baixa quantidade de fatores de crescimento para proliferação
- Formação de interações específicas entre os genes, o que acaba resultando no parecimento dos seis fenótipos apresentados
Todos esses fenótipos não aparecem de uma vez - aparecem gradualmente, sem ordem definida.
Ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a formação de cada característica que constitui o fenótipo maligno, através de alterações bioquímicas de proteínas e de metabólitos (sem ocorrer alteração gênica) e através de alterações em genes importantes na rede de interação gênica, que ocorre através de:
Ocorre o rearranjo das interações entre os genes para a formação de cada característica que constitui o fenótipo maligno, através de alterações bioquímicas de proteínas e de metabólitos (sem ocorrer alteração gênica) e através de alterações em genes importantes na rede de interação gênica, que ocorre através de:
- Mutações somáticas;
- Translocações cromossômicas;
- Deleções;
- Inversões cromossômicas.
As alterações
A presença de carcinógenos, que promovem a formação do câncer:
- Substâncias químicas (por ex.: benzopireno no cigarro)
- Radiação Ionizante
- Inativação de genes responsáveis pela integridade do genoma também são importantes para a ocorrência dessas alterações.
- Presença de vírus (exemplo: HPV câncer de cólo de útero)
Os genes importantes na rede de interações gênicas que contribuem para o aparecimento do câncer:
- Oncogenes;
- Genes supressores de tumor;
- Genes que codificam proteínas de reparo do DNA;
ONCOGENES
Genes normais envolvidos com o controle positivo da proliferação celular que, quando super expressos, promovem o fenótipo maligno.
Exemplos:
- MYC: codifica fator de transcrição nuclear pró-proliferativo. Mutação pode aumentar a expressão deste gene e a proliferação celular.
- RET: codifica receptor celular que pode sofrer mutação e tornar-se ativo sem ligação do respectivo fator de crescimento.
- RAS: codifica proteína de transdução de sinal proliferativo que pode se tornar ativo mesmo sem receber sinal anterior (produzindo continuamente sinal)
Sua superexpressão pode ser causada por:
1. Mutação (exemplo: gene RAS mutado na maioria dos tumores de cólon);
2. Rearranjo cromossômico:
- Posicionamento de um gene próximo a um promotor, aumentando a expressão deste;
- Formação de um novo gene (como na leucemia mielóide crônica - fusão dos genes ABR e BCL) que promove proliferação.
3. Amplificação gênica: geração de novas cópias do oncogene, aumentando sua expressão (exemplo: gene MYC).
Já foram descobertos cerca de 100 oncogenes;
Basta a superexpressão de uma das cópias de um oncogene para a produção do fenótipo maligno, mesmo na presença de uma cópia normal - (efeito dominante).
GENES SUPRESSORES DE TUMOR (GSTs)
Genes normais envolvidos com o controle negativo da
proliferação celular que, quando não expressos, promovem o
fenótipo maligno.
Exemplos:
- TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocina
- TGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funções de macrófagos)
- Rb: regula o ciclo celular.
- NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS.
- APC: inibe a transdução do sinal proliferativo.
- p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danos do DNA.
- Promove reparação dos danos e caso esta não seja possível, desencadeia a morte celular programada - apoptose.
- p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.
Genes normais envolvidos com o controle negativo da proliferação celular que, quando não expressos, promovem o fenótipo maligno.
Exemplos:
- TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta à citocina
- TGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funções de macrófagos)
- Rb: regula o ciclo celular.
- NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS.
- APC: inibe a transdução do sinal proliferativo.
- p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danos do DNA.
- Promove reparação dos danos e caso esta não seja possível, desencadeia a morte celular programada - apoptose.
- p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.
Para que um GST não se expresse completamente, é necessário que ambas as cópias desses genes sejam mutadas, perdidas ou possuam suas regiões promotoras metiladas (efeito recessivo);
Sua subexpressão ou falta de expressão pode ser causada principalmente por perda de heterozigose.
Para o estabelecimento de um câncer, são necessários 6 etapas (6 mutações), pelo menos, de acordo com o aparecimento de cada característica do fenótipo maligno.
Para que ocorra essas etapas, o genoma deve estar instável devido ao mal-funcionamento dos genes de reparo do DNA, caso contrário, tais eventos são raros.
Portanto, defeitos nos genes de reparo do DNA, levam à Carcinogênese
Etapas da carcinogênese
Auto-suficiência em fatores de crescimento:
- Produção dos próprios fatores de crescimento (ação autócrina);
- Ativação dos receptores de fatores de crescimento sem ligação desses fatores (mutação ou aumento da expressão);
- Descontrole da sinalização após ativação dos receptores decrescimento (também por mutação ou aumento de expressão).
Insensibilidade aos inibidores de crescimento corresponde à perturbação do controle do ciclo celular na transição da fase G1 para a fase S
Os principais alvos são Rb (proteína retinoblastoma) e inibidores das Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKI), que controlam o ciclo celular em G1/S , e ativam a proliferação.
Numa célula normal...
Insensibilidade aos inibidores de crescimento numa célula doente, há a inibição da proliferação – o controle do ciclo celular em G1/S está comprometido.
Insensibilidade aos inibidores de crescimento: Controle do ciclo celular em G1/S numa célula Neoplásica
Evasão à apoptose
- Mais comum: inativação do gene supressor de tumor p53(50% dos tumores sólidos) este gene deflagra apoptose quando não é possível o reparo no DNA.
- Superexpressão de oncogenes também pode contribuir para a inibição da apoptose. Imortalidade (ativação da telomerase)
Qual a função da telomerase?
As DNA telomerases são ribonucleoproteínas cuja sequência de RNA liga-se à sequência complementar telomérica, usando-o como molde para catalisar a adição repetida de uma sequência específica rica em G à extremidade 3´ de uma molécula de DNA, formando o telômero.
O telômero é a extremidade de um cromossomo linear, que consiste de repetições consecutivas de uma pequena sequência rica em G na porção terminal 3´ e é complementar a sequência da porção terminal 5´.
Isso tudo porque as extremidades dos cromossomos apresentam um
problema para a maquinaria de replicação
A ausência da telomerase resultaria no encurtamento do cromossomo a
cada etapa de replicação
Etapas da carcinogênese
Imortalidade (ativação da telomerase) – o aumento da atividade telomerásica pode permitir a replicação e o crescimento celular descontrolados.
Angiogênese invasiva:
- Formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos já existentes
- Estes novos vasos podem contribuir para a proliferação de células tumorais
Capacidade de invasão:
As células que tem a sua primeira progênie, e não a segunda, proliferando excessivamente, mas que se mantém unidas em uma única massa, forma um tumor
benigno – pode ser removido completamente
Um tumor só é maligno quando suas células tem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos. Estas células tumorais caem na circulação sanguínea ou vasos linfáticos,
e formam tumores secundários ou metástases em outros locais do organismo.
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